Project information
Developing new in vitro models to study synthetic lethality in neuroblastoma

Neuroblastom je agresivní pediatrický nádor zodpovědný za asi 15 % úmrtí na nádorová onemocnění u dětí. V patogenezi neuroblastomu vysokého rizika hraje významnou roli nadměrná exprese onkogenních transkripčních faktorů rodiny MYC. Terapeutické možnosti přímého zacílení proteinů MYC jsou ale omezené. Naděje se proto upírá k přístupům využívajícím principů syntetické letality, tedy modulace signálních drah, jejichž aktivita je nezbytná pro přežití nádorových buněk závislých na vysokých hladinách proteinů MYC.

Naše recentní studie, zahrnující i výsledky mé bakalářské práce, nově odhalila, že u neuroblastomu může takové synteticky letální efekty poskytovat inhibice mitochondriální translace, která vede ke snížení exprese MYC a selektivní aktivaci apoptózy u jinak rezistentních buněk neuroblastomu (Borankova et al., Cell Death & Disease, 2023). Závislost nádorových buněk řízených zvýšenou expresí MYC na správném průběhu mitochondriálních procesů tak představuje slibný cíl pro léčbu vysoce rizikových neuroblastomů. Dosavadní modely inducibilní exprese MYC/MYCN pro studium synteticky letálních efektů a screening potenciálních léčiv však využívají induktorů, které jsou známy nežádoucími účinky na úrovni mitochondrií (např. inhibice mitochondriálních ribozomů tetracykliny).

Projekt reaguje na naléhavou potřebu ustanovit nové modely neuroblastomu s expresí MYC/MYCN regulovanou induktory bez nežádoucích vlivů, včetně těch na mitochondriální úrovni. Cílem je prozkoumat možnost využití alternativního systému založeného na indukci genové exprese kumátem (p-isopropylbenzoát). V rámci projektu bude nejprve testován vliv kumátu na mitochondrie a celkovou viabilitu buněk neuroblastomu. Prostřednictvím lentivirové transdukce budou vytvořeny a charakterizovány stabilně transdukované linie s kumátem regulovanou expresí MYC/MYCN. Tyto modely budou využity pro studium synteticky letálních efektů mitochondriálních inhibitorů v závislosti na hladině proteinů MYC.

Výstupem budou důležité poznatky a potenciální nástroje přínosné pro celou vědeckou komunitu zaměřenou na výzkum neuroblastomu i dalších typů agresivních nádorů s vysokou expresí MYC. Vzhledem k minimalizaci vedlejších účinků poskytnou tyto modely nové možnosti studia synteticky letálních interakcí a mohou tak mj. urychlit vývoj mitochondriálně cílených přístupů v léčbě agresivních forem neuroblastomu.