Project information
Enabling p53-based targeted cancer therapies by translation inhibitors

Transkripční faktor p53 je kódován nejčastěji mutovaným nádorovým supresorovým genem. Avšak přibližně 60 % lidských nádorů si však zachovává původní variantu genu, kterou lze reaktivovat cílenou terapií. Předchozí snahy o využití cílené aktivace p53 v onkoterapii byly ochromeny převažující reakcí na aktivaci p53, kterou je reverzibilní zástava buněčného cyklu namísto apoptózy. Nedávno jsme objevili mechanismus negativní zpětné vazby omezující účinek indukce p53 prostřednictvím inhibice Integrované stresové reakce (ISR). Naše zjištění nám umožnila navrhnout inovativní kombinovanou léčebnou strategii, kdy farmakologická indukce ISR zesiluje odpověď řízenou p53 vedoucí k rychlé apoptóze u nádorových buněčných linií jinak rezistentních vůči monoterapiím aktivujícím p53, zastavuje růst nádoru in vivo a zásadně prodlužuje přežití pokusných zvířat. S využitím čtyř nezávislých, avšak vysoce synergických přístupů navrhujeme identifikovat nové strategie pro další zcitlivění nádorů ke kombinované léčbě pomocí zesílení apoptotické odpovědi in vivo.