Publication details

Regulace kontrolních bodů imunitní reakce u nádorových buněk pomocí Hsp90 inhibitorů

Authors

ZATLOUKALOVÁ Pavlína BONCZEK Ondřej MÜLLER Petr KREJČÍŘ Radovan HRABAL Václav FRIEDLOVÁ Nela COATES Philip John VOJTĚŠEK Bořivoj

Year of publication 2021
Type Conference abstract
Citation
Description Molekulární chaperony se podílejí na udržení homeostázy proteinů v buňce a to tím, že regulují vytvoření správné konformace „klientských“ proteinů, z nichž mnohé jsou důležité pro proliferaci a přežití buněk. Klíčovým chaperonem je Hsp90, který spolu s proteiny rodiny Hsp70 je součástí chaperonového systému. Mnoho onkogenních proteinů umožňujících proces maligní transformace buňky vyžaduje stabilizaci molekulárními chaperony. Proto u řady nádorových buněk byla zjištěná zvýšená hladina HSP90, která je požadovaná pro jejich růst a přežití v nepříznivých podmínkách nádorového prostředí. Závislost nádorových buněk na zvýšené aktivitě chaperonu činí z Hsp90 slibný cíl protinádorové terapie a intenzivní výzkum v této oblasti vedl k syntéze řady látek inhibujících jejich funkci. Kontrolní body imunitní reakce jsou považovány za efektivní imunoterapeutické cíle. Značná pozornost je věnovaná především inhibiční dráze PD-1/PD-L1, jejíž blokádou dochází k obnovení účinnosti imunitních mechanizmů a ke zvýšení protinádorové aktivity. I přes určité úspěchy této terapie mnoho pacientů vykazuje minimální odezvu nebo vznik rezistence. V posledních letech se objevují data ukazující, že chaperonový aparát může ovlivňovat imunitní odpověď a to regulací kontrolních imunitních bodů exprimovaných na povrchu nádorových buněk. Z našich předběžných výsledků vyplývá, že HSP90 ovlivňuje expresi PD-L1. Zjistili jsme také, že proteiny IFITM (transmembránové proteiny indukované interferonem) mohou působit obdobně jako PD-L1. Cíle projektu: Cílem projektu je objasnit, jakým způsobem inhibitory Hsp90 modifikují hladinu PD-L1 (i IFITM) a tím citlivost nádorových buněk na imunitní ataku. Transkripční faktory regulující bazální a indukované hladiny PD-L1/IFITM budou identifikovány pomocí CRISPR-Cas9 screeningu a validovány v kombinaci s různými inhibitory Hsp90. Mechanismy aktivace imunitní odpovědi pomocí inhibitorů budou studovány na více úrovních, což nám poskytne celkový pohled na principy umožňující kombinovat více imunoterapeutických přístupů.

You are running an old browser version. We recommend updating your browser to its latest version.

More info