Publication details
Familiární hypercholesterolémie – mutace v PCSK9 genu
| Title in English | Familial Hypercholesterolemia - mutations in PCSK9 gene |
|---|---|
| Authors | |
| Year of publication | 2007 |
| Type | Article in Proceedings |
| Conference | Sborník abstrakt 22. pracovní dny Dědičné metabolické poruchy |
| MU Faculty or unit | |
| Citation | |
| Field | Genetics and molecular biology |
| Keywords | Familial hyperchplesterolemia; PCSK 9 gene; LDLR gene |
| Description | Familiární hypercholesterolémie (FH) je charakterizována izolovaným vzestupem hladiny LDL cholesterolu. Tato porucha vykazuje autozomálně dominantní dědičnost. Mutace genu pro LDL receptor (LDLR) nebo genu pro apoB100 byly identifikovány jako poruchy, vedoucí k fenotypovému projevu FH. Mutace v těchto genech vysvětlují zhruba 70% případů FH. Třetím genem, jehož mutace se fenotypově projeví jako FH, byl nedávno identifikovaný PCSK9 (proprotein convertase subtilisin/kexin 9). PCSK9 gen se nachází v pozici 1p34.1-p32. Je tvořen 29276 bp, obsahuje 12 exonů kódujících 692 aminokyselin. PCSK9 je syntetizován jako rozpustný zymogen, který podléhá autokatalytickému štěpení v endoplazmatickém retikulu (ER). Po štěpení opouští zralý PCSK9 ER a je sekretován do cytoplazmy. Fyziologickým efektem aktivity genu PCSK9 je intracelulární proteolýza LDL receptorů před jejich exponováním na povrchu buněčné membrány. Vyčerpáváním poolu cholesterolu v ER (dieta, statiny) vede k syntéze sterol regulatory element binding protein (SREBP), který je klíčovým transkripčním faktorem, způsobujícím zvýšení hladiny specifických mRNA a zvýšení syntézy LDLR a PCSK9. Od počátku syntézy LDL receptorů dochází zároveň k fyziologické redukci jejich počtu proteolytickým účinkem PCSK9, jejíž syntéza začíná ve stejném okamžiku jako syntéza LDLR. Tento děj je pravděpodobně mechanismem, který chrání buňku před nadměrným příjmem cholesterolu. K fenotypovému projevu FH vedou mutace označované jako mutace gain of function (mutace zvyšující aktivitu enzymu), což v důsledku vede k nadměrné intracelulární proteolýze LDLR. Nedostatek LDLR na buněčných membránách zvyšuje hladinu LDL cholesterolu z důvodu nízké rychlosti jeho vychytávání kompetentními buňkami. Naším cílem je molekulárně genetická analýza PCSK9 genu u pacientů s FH negativních pro mutace v LDLR a ApoB100 genech. |