Informace o publikaci
Pacient s idiopatickou fibrilací komor a dvěma variantami v genu KCNH2: klinická, genetická a funkční analýza
| Autoři | |
|---|---|
| Rok publikování | 2025 |
| Druh | Konferenční abstrakty |
| Fakulta / Pracoviště MU | |
| Citace | |
| Popis | Úvod: Idiopatická fibrilace komor (iFK) je život ohrožujícím onemocněním s nejasnou etiologií a patogenezí. U části pacientů s iFK je možné identifikovat varianty v genech kódujících srdeční iontové kanály a asociované proteiny. U jednoho z našich pacientů s iFK jsme nalezli dvě varianty v genu KCNH2 (neboli hERG), který kóduje protein Kv11.1 tvořící ?-podjednotku repolarizačního kanálu vedoucího rychlou složku zpožděného draslíkového proudu z buňky IKr. Tato studie se zabývá klinickou a genetickou analýzou probanda a jeho příbuzných a současně funkční analýzou obou detekovaných variant, pravděpodobně patogenní varianty S1021Qfs*98 a pravděpodobně benigní varianty A228V. Metodika: Klinická a genetická analýza probíhá dle běžných zvyklostí na klinických pracovištích. Funkční analýza zahrnuje zejména měření proudu metodou whole cell patch clamp v režimu vnuceného napětí při teplotě 37 °C na buněčné linii CHO (z angl. Chinese hamster ovary) přechodně exprimující buď přirozenou variantu kanálu Kv11.1 (WT), nebo některou z jeho mutovaných variant S1021Qfs*98 a A228V, případně obě varianty současně (S1021Qfs*98/A228V). Současně je analyzován vliv mutace S1021Qfs*98/A228V na expresi a stabilitu proteinu Kv11.1. Výsledky: Provedené pokusy prokázaly patogenní charakter varianty S1021Qfs*98, která významně snižuje proud tekoucí kanálem Kv11.1 (pokles proudu o 70 % při 0 mV: 219,4 pA u WT vs. 65,3 pA u S1021Qfs*98; P < 0,01, n = 17 a 18 u WT, resp. S1021Qfs*98), avšak výrazně nemění většinu časových a napěťových charakteristik vrátkování tohoto kanálu, které by mohly tak významný pokles proudu vysvětlit. Pilotní výsledky naznačují, že mutace S1021Qfs*98/A228V snižuje hladinu protein Kv11.1 v buňce. Zda je toto snížení na úrovni vlastní exprese nebo stability proteinu je cílem pokračujících analýz. Pilotní data rovněž ukázala, že varianta A228V bude pravděpodobně variantou benigní, jak bylo predikováno, protože nevede k výrazným změnám funkce kanálu Kv11.1. Nyní probíhají první měření současně exprimovaných variant S1021Qfs*98/A228V s cílem simulovat stav u heterozygotního nosiče obou variant současně. Výsledky těchto měření nejsou prozatím k dispozici. Závěr: Dosavadní data poukazují na patogenní charakter minimálně jedné z identifikovaných variant v genu KCNH2, konkrétně varianty S1021Qfs*98. Pokud nyní probíhající měření prokážou dysfunkci i u současně exprimovaných variant S1021Qfs*98/A228V, bude otázkou, co brání, minimálně za běžných okolností, opoždění repolarizace myokardu u našeho pacienta nesoucího tyto varianty a nevykazujícího nadlimitní délku trvání intervalu QT na elektrokardiogramu. |
| Související projekty: |